Az agytörzsi enhancer reguláció lényegének megértéséhez elég, ha egy mindenki számára ismert jelenséget gondolunk át. Egy éhes sas békésen rágcsáló nyulat fedez fel a mezőn, és lecsapni készül rá. A nyúl még kellõ időben észleli a veszélyt. Itt élet-halálról van szó. Mindkét állat számára a másodperc töredéke áll rendelkezésre ahhoz, hogy célt érjen. Agytörzsükben az agy motorjaként működő katecholaminerg neuronok specifikus enhancer (specifikus mechanizmussal serkentő) anyagok(ok) hatására a pillanat tört része alatt maximális aktivitási szintre kapcsolnak, aktivizálják az agykéreg neuronjait. Az agykéreg robbanásszerűen kezd maximális aktivitással működni, és rendelkezésre áll minden olyan neuron, mely valamikor tapasztalás/tanulás révén átalakult és a cél eléréséhez felhasználható ismereteket reprezentál. Ha az adott pillanatban a sas agyában zajlik le ez a komplex agytörzsi-agykérgi enhancer reguláció eredményesebben, zsákmányhoz jut, ha a nyúléban, az állat megmenekül.

Így megy végbe az agytörzsi enhancer reguláció primátusával egy veleszületett hajtóerőre épülő célra orientált viselkedési mechanizmus. Az agytörzs természetes anyagai közül eddig a b-feniletilamin (PEA) és a triptamin enhancer hatását bizonyítottuk. Mindkettő rövid hatástartamú enhancer vegyület, mert a PEA-t B típusú monoamino oxidáz (MAO-B); a triptamint egy másik típus, a MAO-A, gyorsan lebontja. Ezért ha gyógyszerként is használható, tartós agytörzsi enhancer hatást akarunk elérni, a természetes enhancer vegyületek olyan szintetikus származékait kell alkalmaznunk, melyek anyavegyületük enhancer hatását megtartják, de a MAO enzim nem bontja őket.

Mi egy szintetikus PEA-származékot, a (-)-deprenilt, és egy szintetikus triptamin származékot, a (-)-BPAP-t, dolgoztuk ki, melyekkel tartósan lehet az agytörzsi enhancer-érzékeny neuronok működését serkenteni. A (-)-deprenilt (Selegilin, Jumex stb.) ma az egész világon használják a Parkinson-kór, Alzheimer-kór illetve depresszió kezelésére, továbbá öregedést lassító (antiaging) vegyületként. A (-)-BPAP, mely két nagyságrenddel hatékonyabb enhancer hatású vegyület, mint a (-)-deprenil, jelenleg a klinikai kutatások kezdeti fázisában van (Knoll, 2001).

A (-)-deprenilt egy metamfetaminból kiinduló hatásszerkezet-kutatásunk alapján, sajátos, komplex stimulatív hatása miatt, melynek egyik tényezője az akkor nagyon divatos MAO-bénító hatás volt, még a hatvanas évek elején választottam ki, és javasoltam gyógyszerré fejlesztésre. Az agytörzsi enhancer regulációt és azt, hogy a (-)-deprenil egy PEA-származékú szintetikus agytörzsi enhancer vegyület, csak a 90-es évek közepén értettem meg.

A (-)-deprenilt ma csak mellékesnek tekinthető, szelektív MAO-B-bénító hatása tette világhírűvé, mivel ez volt az első ilyen hatásmóddal rendelkező vegyület. E hatását 1971-ben, a MAO enzimmel foglalkozó első nemzetközi szimpóziumon (Cagliari, Szardínia) ismertettem. Kulcsvegyületté vált a MAO-kutatásban, és az előadásom alapján megjelent első cikk, melyben szelektív MAO-B-bénító hatását leírtuk (Knoll-Magyar, 1972), "Citation classic" lett 1982-ben; 2002 végéig 712-en hivatkoztak erre a cikkre.

A (-)-deprenil mai klinikai értékét azonban egyértelműen enhancer hatása biztosítja. A (-)-deprenilnek köszönhető annak megértése, hogy a PEA egy természetes agytörzsi enhancer hatású anyag. A PEA-nak ezt a fontos élettani szerepét nem lehetett korábban felismerni, mert a katecholaminerg neuronok raktáraiból az ingerületátvivő anyagok (noradrenalin, dopamin) folyamatos, erőteljes kiáramlását okozza, mely enhancer hatását elfedi. A (-)-deprenillel az első olyan PEA-származékot sikerült megtalálnunk, mely mentes volt anyavegyületének katecholamin-kiáramlást előidéző hatásától, viszont megtartotta annak enhancer hatását. Így vált vizsgálhatóvá az enhancer reguláció.

A (-)-deprenilt ma csak mellékesnek tekinthető, szelektív MAO-B-bénító hatása tette világhírűvé, mivel ez volt az első ilyen hatásmóddal rendelkező vegyület. E hatását 1971-ben, a MAO enzimmel foglalkozó első nemzetközi szimpóziumon (Cagliari, Szardínia) ismertettem. Kulcsvegyületté vált a MAO-kutatásban, és az előadásom alapján megjelent első cikk, melyben szelektív MAO-B-bénító hatását leírtuk (Knoll-Magyar, 1972), "Citation classic" lett 1982-ben; 2002 végéig 712-en hivatkoztak erre a cikkre.

A (-)-deprenil mai klinikai értékét azonban egyértelműen enhancer hatása biztosítja. A (-)-deprenilnek köszönhető annak megértése, hogy a PEA egy természetes agytörzsi enhancer hatású anyag. A PEA-nak ezt a fontos élettani szerepét nem lehetett korábban felismerni, mert a katecholaminerg neuronok raktáraiból az ingerületátvivő anyagok (noradrenalin, dopamin) folyamatos, erőteljes kiáramlását okozza, mely enhancer hatását elfedi. A (-)-deprenillel az első olyan PEA-származékot sikerült megtalálnunk, mely mentes volt anyavegyületének katecholamin-kiáramlást előidéző hatásától, viszont megtartotta annak enhancer hatását. Így vált vizsgálhatóvá az enhancer reguláció.

Amikor felfedeztem, hogy, egy az agyban jelen lévő másik ismert nyom-amin, a triptamin is enhancer hatású vegyület (Knoll, 1994), olyan hatás-szerkezet összefüggés kutatásba kezdtünk, melynek célja egy triptamin származékú szelektív agytörzsi enhancer vegyület klinikai fejlesztésre történő kiválasztása volt. A kutatás egy, a (-)-deprenilnél két nagyságrenddel hatékonyabb vegyület, az agytörzsi enhancer reguláció kutatására a jelenleg legalkalmasabb (-)-BPAP kiválasztásához vezetett (Knoll et al., 1999).

Az enhancer reguláció különös sajátosságokkal rendelkezik, melyek ígéretes távlatokat nyitnak a további kutatás számára (Knoll et al., 2002). Az 1. ábra mutatja példaként az agy motorjának működésében főszerepet játszó noradrenerg neuronok idegsejtjeit tartalmazó magból, a locus coeruleusból a normálisan kiáramló transzmitter mennyiséget, majd annak erőteljes fokozódását a szintetikus enhancer vegyület, a (-)-BPAP hatására. Látjuk, hogy az enhancer reguláció valóban specifikus és egészen rendkívüli érzékenységű élettani mechanizmus, mivel a (-)-BPAP már 10-16 M koncentrációban (!) is szignifikánsan fokozza a transzmitter kiáramlását, és a hatás csúcsot ér el 10-13 M koncentrációnál. Azonban a koncentráció további emelésével a hatás csökken, sőt megszűnik. Látunk az ábrán 10-6 M koncentrációnál jelentkező, egy nem specifikus enhancer hatást mutató második csúcsot is, mely élettani szempontból aligha jelentős.
.............
A (-)-deprenil-kezelés élettartamot megnyújtó hatását állatkísérletekben megerősítették, sőt bizonyítást nyert, hogy Parkinson-kóros betegek életesélyeit is növeli, ha (-)-deprenillel kezelik őket (összefoglalásként lásd Knoll, 2001). Az agy katecholaminerg motorjának teljesítőképessége a kor függvényében hanyatlik. Ez a jelenség az öregedő dopaminerg neuronokon különösen deklaratív módon észlelhető.

Az ember agytörzsében a 45. életév után tízévenként 13 %-kal csökken a dopamintartalom. Aki dopaminjának 70 %-át elveszíti, annál jelennek meg a Parkinson-kór jellegzetes tünetei. A természetes hanyatlási ráta mellett az emberek 99,9 %-a korábban hal meg, mintsem ezt a határértéket átlépné. Azok betegszenek meg, akiknél valamilyen ok miatt a dopamin korfüggő csökkenésének sebessége az átlagosnál nagyobb. Ha a dopaminhiány a kritikus mértéket elérte, a folyamat feltartóztathatatlanul tovább romlik, és általában a diagnózis után közel egy év elmúltával a dopamin gyógyszeres pótlása, az agyba bejutni képes elõanyagának, az ott dopaminná alakuló levodopának adagolása válik szükségessé. Ennek azonban sok a mellékhatása, ezért igyekeznek, amennyire lehet, a kezelést később elkezdeni.

A (-)-deprenil, enhancer hatása miatt, még ebben a súlyos állapotban is lassítja a dopaminerg neuronok hanyatlását. Ezért kezdik a frissen diagnosztizált Parkinson-kóros beteget először csak (-)-deprenillel kezelni. Első ízben 1989-ben a Science-ben írták le, hogy míg a kezeletlen betegek 312,1 nap alatt jutottak el a levodopaigényhez, ezt a hanyatlási szintet (-)-deprenillel kezelt betegek 548,9 nap alatt érték el (Tetrud - Langston, 1989). A (-)-deprenilnek ezt a hatását azután klinikák összefogásával, sok betegen, a nemzetközi előírásoknak megfelelően végzett vizsgálatok alapján, fontos tanulmányok sora, DATATOP Study-USA (Parkinson Study Group, 1989); French Selegiline Multicenter Trial (1991); Finnish Study (1992); Norwegian-Danish Study (1999) erősítette meg (összefoglalásként lásd Knoll, 2001).

A vegyület kedvező hatását Alzheimer-kórban is hasonlóan végzett klinikai kutatás alapján írt tanulmány igazolta (Sano et al., 1997). Persze, ha például az, akinél a Parkinson-kór tünetei hetvenöt éves korában megjelentek, napi 1 mg (-)-deprenilt szedett volna élete lejtmeneti szakaszba lépésének kezdetétõl, nagy valószínűséggel ugyanúgy elkerülhette volna a kór tüneteinek manifesztálódását, miként az emberek 99,9 %-a ezt minden védelem nélkül elkerüli. 1981-ben a IUPAC-IUPHAR (Nemzetközi Kémiai, illetve Farmakológiai Társaság) 2nd Strategy in Drug Research (Stratégiai Gyógyszerkutatás) nemzetközi szimpóziumán (Noordwijkerhout, Hollandia) tartott előadásomban javasoltam először, hogy profilaktikus (-)-deprenilkezeléssel kell lassítani az agy motorjának korfüggő hanyatlását. Az azóta eltelt több mint húsz esztendő mind elméleti, mind klinikai eredmények alapján alátámasztja ennek a stratégiának létjogosultságát. Már a szexuális érettség után elkezdődik az agytörzsi enhancer reguláció lassú hanyatlása. A folyamatot kis mennyiségű szintetikus agytörzsi enhancer vegyület (például napi 1 mg (-)-deprenil) profilaktikus adagolásával célszerű fékezni. Ettől a profilaktikus kezeléstől a tanulás és szexuális teljesítmény korfüggő hanyatlásának szignifikáns csökkenése, a Parkinson- és Alzheimer-kór tünetei manifesztálódásának időben történő kitolódása, esetleg a manifesztáció elmaradása, az öregkori depresszió jelentős antagonizálása és végül az élettartam szignifikáns megnyúlása remélhető (összefoglalásként lásd Knoll, 2001, 2003).

Természetesen új reményt jelent a (-)-BPAP megjelenése, mely nemcsak szelektív és sokkal hatékonyabb enhancer vegyület, mint a (-)-deprenil, de a hatásmódjában is eltérőnek bizonyult (Knoll et al., 2002). A (-)-deprenilrõl máig több ezer cikket írtak, de szinte kizárólag MAO-B bénító hatását vették figyelembe, noha a szintetikus agytörzsi enhancer vegyületek terápiás értéke elsősorban profilaktikus alkalmazásuk esetén aknázható ki. Bár ma százezrekre becsülik azok számát, akik profilaktikus célból antiaging anyagként (-)-deprenilt szednek, e hatásnak a rigorózus nemzetközi előírásoknak megfelelő klinikai bizonyítása a probléma sajátosságai miatt olyan rendkívüli költséggel járna, hogy a régóta esedékes ilyen irányú vizsgálat még mindig várat magára.""

Nos, a lényeg ennyi.
Mint olvashattuk, a (-)-BPAP gyógyszerré fejlesztéséből még mi, Parkinson betegek is profitáltatnánk. Sajátos módon azonban a találmány 2002 utáni sorsáról még a feltalálótól (magától Knoll professzortól) sem sikerült semmit megtudni Idézzük szavait: "Az én dolgom a kutatás. Addig dolgozok egy témán, amíg vagy bizonyossá válik, hogy semmit sem lehet belőle kihozni, vagy sikerül valamilyen módon (például gyógyszerként) hasznosítani. Ezzel az én feladatom befejeződik és nem szoktam a találmányaim további sorsát követni"

Kérésünkre kaptunk a Professzor úrtól néhány nevet, akinél érdeklődhetünk, de mindenhol csak a falba ütköztünk. A (-)-BPAP, mely sok Parkinson-beteg reménye lehetne, eltűnt valahol az alapkutatás és a gyógyszerfejlesztés között tátongó szakadékban.

Folytatás

Most amikor e sorokat írjuk, 2010. október vége van  Lássunk csodát! Az "eltűnt" találmány megvan, csak Csipkerózsika álmát alussza, és  bár a daliás herceg  időközben megérkezett (egy japán gyógyszergyár képében), de esze ágában sincsen életre kelteni alvó hercegnőnket. Más      szóval, a gyógyszergyár elvégezte a gyógyszer 2. fázisú tesztjét, majd azt kielégítőnek találva úgy döntött, nem vállalkozik a forradalmian új gyógyszer gyártására  és forgalomba hozatalára (ami kétség kívül nem olcsó mulatság), hanem továbbra is a régi jó Deprenilt forgalmazza és megelégszik a belőle realizálódó profittal.